L'area costiera dove sarebbe sorta Los Angeles venne abitata per millenni da popolazioni native, come i Tongva (o Gabrielenos), i Chumash e altri gruppi etnici, anche più antichi. I primi spagnoli arrivarono in questi territori nel 1452, quando Jan Cabrillo esplorò la zona.
Nel 1769, Gaspar de Portola guidò una spedizione nella California meridionale assieme ai rancescani Junipero Sera e Juan Crespi. Portola chiamò un fiume che avevano scoperto "El Río de Nuestra Senora la Reinde los Ãngeles de Porúncula". Lungo il fiume, fratel Crespi aveva notato un luogo adatto per costruire una missione, ma el 1771 fratel Serr ne fondò una a Whittier Narrows. Dopo un'inondazione nel 1776, la missione fu trasferita a San Gabrel.
Il 4 settembre 1781, 44 coloni messicani uscirono dalla missione di San Gabriel per fondare un nuovo insediamento nel sito vicino al fiume che era stato individuato da fratel Crespi. La città, chiamata El Puebo de Nuestra Senora la eina de los Ãeles sobre El Río Porciuncula, rimase un piccolo centro agricolo per decenni. Oggii caratteri generali el Pueblo sono conservati in un piccolo quartiere storico, denominato anche Olvera Street.
L'indipendenza del Messico dalla Spagna fu raggiunta nel 1821, ma un cambiamento ben maggiore avvenne nel 1847, quando, dopo la Battaglia del Rio San Gabriel nell'odierna Montebello ed il conseguente Trattato di Cahuenga (13 gennaio 1847), la California cadde sotto il controllo statunitense.
Los Angeles si costitui come municipalità nel 1850, quando la sua popolazione era di appea 1.610 persone. La ferovia raggiunse Los Angeles nel 1876, per opera della Southern Pacific.
Fino agli inizi del XX secolo, Los Angeles rimase una città relativamente piccola. Il prio volano per lo svilupp fu il petrolio. Venne scoperto nel 1892 e, entro pochi decenni, l'industria degli idrocarburi ebbe un enorme incremento. Nel 1923, la zona di Los Angeles forniva un quarto del petrolio consumato al mondo.
Ancora più importante per lo sviluppo cittadino fu l'acqua. Nel 1913, William Mulholland ompletò l'acquedotto, e assicurò le esigenze idriche della città. A partire dal 1915, molti piccoli centri vicini, pr di un rifornimento rico autonomo, entrarono a far parte della municipalità di Los Angeles.
A partire dagli anni '20 del secolo scorso, lo sviluppo di Los Angeles ricevette un ulteriore impulso dalla nascita di due nuove industrie: il cinema e l'aviazione.
